35. Основы иммунологии сердечного трансплантата 177

Кортикостероиды обладают рядом хорошо известных побочных эффектов. Они задерживают рост у детей, приводят к снижению толерантности к глюкозе, нарушают липидный состав сыворотки крови, замедляют заживление ран, придают характерные кушингоидные очертания телу больного, вызывают остеопороз, и это далеко не все. Определение доз большинства кортикостероидов - рутинное, количество препарата зависит от способа его введения, выполненных больному хирургических вмешательств и наличия стрессогенных факторов.

Азатиоприн, влияя на пуриновый обмен и клеточное деление, офаничивает пролиферацию лимфоцитов. Этот антиметаболит может вызвать глубокую депрессию костного мозга и тромбоцитопению. Часто отмечаются желудочно-кишечные расстройства, холестаз, холецистит и гепатиты. Поддерживающая доза рассчитывается, исходя из начальной, которая зависит от массы тела больного, путем постепенного снижения до тех пор, пока число лейкоцитов не уменьшится до 4000-6000 в 1 мм.

5. Может ли режим иммуносупрессивной терапии быть слишком агрессивным?

Да. Хотя, иммуносупрессия необходима для профилактики отторжения, ее избыточность делает больного восприимчивым к действию патогенных и оппортунистических микроорганизмов.

6. Какие инфекционные осложнения чаще всего развиваются у больных после пересадки сердца? Когда их следует ожидать?

Любой иммуносупрессивный режим должен поддерживать баланс между выживанием инородных тканей, трансплантированных в организм реципиента, и риском вторичной или тяжелой инфекции. Хотя острое отторжение трансплантата остается основной причиной летальных исходов в течение года после пересадки сердца, инфекция - вторая по частоте причина смерти.

В раннем послеоперационном периоде чаще всего встречается бактериальная инфекция. Полагают, что стрептококковый и стафилококковый сепсис может быть спровоцирован установкой чрескожных внутрисосудистых устройств, таких как катетер Свана-Ганца или плевральные дренажи. В этот же период времени больные подвержены действию внутриболь-ничной флоры.

Спустя 1 мес. чаще отмечают вирусные инфекции, включая цитомегаловирусную (ЦМВ), а также вызванную вирусами Эпштейна-Барр и простого герпеса.

7. Что необходимо помнить о посттрансплантационной инфекции?

1. При лечении серьезной посттрансплантационной инфекции ее наиболее частым источником являются легкие, особенно у больных, находящихся в послеоперационном периоде на ИВЛ,

2. Инфекция послеоперационной раны является если и не самым частым вариантом инфекционного осложнения, то уж точно - самым смертельно опасным. В некоторых исследованиях на долю этих случаев приходилось до 25% всех смертей от инфекций.

3. Профилактический уход и лечение приносят свои результаты. Инфекцию Pneumocystis carina можно эффективным образом предотвратить, назначив больному триметоприм и суль-фаметоксазол. К профилактическим мерам относится также избегание переливания крови от ЦМВ-положительных доноров ЦМВ-отрицательным реципиентам.

8. Когда организм больного неспособен защищаться от внешней инфекции, он все еще может использовать собственные защитные силы, направляя их действие против трансплантата. Какие существуют варианты отторжения трансплантата?

Ранее различные типы отторжения подразделялись на сверхострые, острые и хронические - по отношению ко времени их появления относительно операции. Сверхострое отторжение возникает непосредственно в операционной или в течение нескольких часов после трансплантации из-за наличия у реципиента ранее сформированных антител к антигенному

материалу (пересаженному сердцу). Острое отторжение запускает механизмы клеточного иммунитета, которые активируются в течение недель и месяцев после трансплантации. Хроническое отторжение происходит медленно: прогрессивно развивающийся процесс приводит к ангиопатии сосудов коронарного русла по проществии года и более после операции. Такое, скорее умозрительное, разделение теперь, когда истинные механизмы отторжения стали известны лучще, практически потеряло смысл.

9. Насколько часто встречается сверхострое отторжение?

Сверхострое отторжение происходит редко. Предоперационное определение группы крови должно гарантировать совместимость по системе АВО и остается основным критерием совместимости реципиента и донора. Если предпринята попытка несовместимой пересадки, развиваются воспалительная реакция и тромбоз под действием ранее синтезированных цито-токсических антител к эндотелиальным клеткам донора. Это состояние невозможно предотвратить, поэтому следует немедленно удалить пораженный орган.

Стандартное предоперационное обследование возможных реципиентов включает скрининг на антитела сыворотки к донорским антигенам. Появление таких антител может объясняться ранее перенесенными переливаниями крови или трансплантациями внутренних органов. Если обнаруживают более 5-10% реактивных антител, реципиента считают сенсибилизированным и это может потребовать последующего перекрестного совмещения с потенциальным трансплантатом или использования специального протокола подавления гуморального иммунитета.

Исходным щагом для успещной трансплантации является иммунологическая совместимость реципиента и донора по системе АВО. Второй щаг - совмещение по физикальным признакам. Хотя иммунологическая система предъявляет свои требования, для обеспечения технических условий проведения операции и подбора оптимального по размеру органа необходимо также, чтобы масса и поверхность тела донора и реципиента были сопоставимы в пределах 20%.

10. Насколько эффективными являются современные иммуносупрессивные методы для профилактики острого отгоржения?

В результате применения стандартной схемы, включающей циклоспорин, азатиоприн и преднизолон, обеспечивается иммуносупрессивное действие и профилактика острого отторжения, а выживаемость пациентов в больщинстве центров превыщает 85%. Вне зависимости от этого до 75% реципиентов переносят эпизод острого отторжения. Как правило, он не является гемодинамически значимым и отвечает на первоначальное лечение - однократное введение больших доз стероидов. Следовательно, нетяжелое острое отторжение можно лечить и амбулаторно.

11. Является ли хроническое отторжение пересаженного сердца иммуноопосредованным процессом?

В развитии хронического отторжения ифаютроль и иммунные, и неимунные механизмы. Хроническое отторжение проявляется в течение месяцев или лет после пересадки. Хотя точный механизм этого процесса не ясен, у реципиентов выявляется различная степень атеросклеротического поражения, включающего отложение антител, некроз эндотелия и гиперплазию миоцитов. Результат всех этих изменений - облитерация просвета коронарных сосудов и последующая несостоятельность трансплантата. Этот процесс развивается приблизительно в 50% всех трансплантаций в течение первых 5 лет после операции.

Свидетельством роли иммунных механизмов, ответственных за хроническое отторжение, является тот факт, что у реципиентов, более соответствующих донорам по антигенам HLA-системы, лучше прогноз и более продолжительные сроки жизни. Неиммунные факторы, такие как ишемическое/реперфузионное повреждение в момент пересадки сердца, гипертензия, диабет, гиперхолестеринемия и ожирение, также влияют на течение хронического отторжения и сосудистого поражения.

35. Основы иммунологии сердечного трансплантата 179

12. Как диагностировать острое отторжение трансплантата сердца?

С момента внедрения в практику в 1973 г. в Стэндфордском университете эндомиокардиаль-ная биопсия остается «золотым» стандартом оценки состояния пересаженного сердца и профсс-сирования острого отторжения. Эта методика означает получение участков миокарда, отстоящих друг от друга, через центральный венозный катетер. Начиная с момента трансплантации, катетеризации выполняются еженедельно. Если состояние пациента остается удовлетворительным, то со временем интервалы между биопсиями могут увеличиваться до 6 мес. и даже более.

В срезах миокарда, окращенных гематоксилином и эозином, выявляются клетки воспаления, повреждения, некротизированные миоциты и явления васкулита. Каждый образец получает итоговую оценку в соответствии с суммой всех обнаруженных отклонений от нормы. Международным обществом по трансплантации сердца и легких разработана стандартная щкала от О (нет гистологических признаков геморрагии и некроза) до 4 (диффузные области геморрагии и некроза).

Такой метод позволяет выявлять острое отторжение миокарда, своевременно лечить возникшие осложнения и осуществлять наблюдения до тех пор, пока у больного не возникнут новые осложнения. Хотя существуют другие неинвазивные методы диагностики эпизодов острого отторжения или дисфункции трансплантата (электро- и эхокардиофафия, измерение уровня цитокинов), ни для одного из них не доказана чувствительность и специфичность.

13. Циклоспорин, азатиоприн и преднизолон составляют основу иммуносупрессивной терапии. А как лечить резистентное острое отгоржение трансплантата?

1. Первая возможность - увеличить дозу кортикостероидов, сначала назначаемых перо-рально, затем, по необходимости, внутривенно.

2. Второй вариант - назначить ОКТЗ (моноклональные антилимфоцитарные антитела) или один из множества препаратов поликлональных антилимфоцитарных антител. Осложнением может быть увеличение риска лимфомы и ЦМВ-инфекции.

3. Третий вариант - поменять препарат первой линии на альтернативный антиметаболит, например мофетила микофенолат или метотрексат Другой вариант - назначить более эффективный препарат (циклофосфамид или такролим). Несмотря на всю пользу от назначения этих препаратов, их употребление сопряжено с нежелательными побочными эффектами, и они работают в достаточно узком терапевтическом диапазоне.

4. Последним способом остается тотальное облучение всех лимфоидных органов для индукции иммуносупрессии. Плазмаферез может помочь снизить участие гуморального иммунитета и стимулировать синтез антиидиотипических антител (за счет действия ультрафиолетового излучения).

14. Отмечается ли у реципиентов сердца увеличение риска злокачественных новообразований по сравнению с популяцией в целом?

Да. Риск возникновения злокачественного роста у них увеличивается приблизительно в 100 раз. Чаще всего возникают опухоли системы крови (лимфомы) и кожи. В настоящее время полагают, что к увеличению риска лимфопролиферативных заболеваний приводит действие циклоспорина. Лимфомы (как правило, В-клеточного типа) чаще всего развиваются у больных, инфицированных вирусом Эпщтейна-Барр. Частота лимфом возрастает и при достижении определенной пороговой дозы различных моноклональных антилимфоцитарных препаратов.

Интересно, что у реципиентов сердца чаще встречается плоскоклеточный рак кожи, тогда как в общей популяции преобладает базальноклеточный рак. Это различие может объясняться сенситизирующим действием азатиоприна, метаболиты которого повышают чувствительность кожи к действию ультрафиолетового излучения.

Несмотря на то, что частота злокачественных новообразований у больных, перенесших трансплантацию, и в остальной части популяции примерно одинакова (если не считать рак кожи), выживаемость реципиентов остается существенно хуже. Течение опухолевого процесса у них характеризуется ранним метастазированием, более широким распространением