Низкомолекулярные гепарины широко не назначают, так как у них длинный период полувыведения, а их действие не полностью прекращается протамином. Анкрод, подавляющий образование фибрина, может использоваться после подготовительного периода длительностью в 24 ч, во время которого уровень фибриногена должен снизиться до 40 мг/дл. Недостатком этого препарата является необходимость ретрансфузии фибриногена до нормальных уровней после выполнения аортокоронарного шунтирования.

11. Что такое устойчивость к действию гепарина?

Гепарин оказывает терапевтическое воздействие за счет тысячекратного увеличения скорости связывания антитромбина П1 и тромбина. При этом образуются комплексы, которые выводятся почками. Во время операции аортокоронарного шунтирования по мере выведения почками комплексов тромбин-антитромбин постепенно развивается резистентность к действию гепарина. Невозможность адекватного увеличения времени образования сгустка при введении больших доз гепарина свидетельствует о дефиците антитромбина III. Это состояние, как правило, развивается у больных, получавших внутривенно гепарин в течение нескольких предоперационных дней. В такой ситуации гепарин не способен обеспечивать про-тивосвертывающее действие до тех пор, пока со свежезамороженной плазмой не будут введены дополнительные количества антитромбина. Это состояние называется резистентностью к действию гепарина.

12. Как искусственное кровообращение влияет на свертывающую систему крови?

При контакте форменных элементов крови с инородной поверхностью аппарата экстракорпорального кровообращения происходит их активация. Для ее уменьшения и предотвращения послеоперационной коагулопатии используются магистрали, на поверхности которых иммобилизован гепарин.

Четырьмя главными белками плазмы, активируемыми при контакте с инородной поверхностью, являются факторы XII, XI, прекалликреин и высокомолекулярный кининоген. Активированная форма XII фактора запускает процесс свертывания крови по внутреннему пути, активирует систему комплемента и нейтрофилы. Одновременно с активацией внутреннего каскада за счет вьщеления повреждаемыми тканями тромбопластина происходит стимуляция коагуляции по внешнему пути.

Далее, после контакта с инородной поверхностью помпы, происходит активация фибринолитической системы. Фибринолитическая система в свою очередь активирует систему протеаз, вызывая фибринолиз и приводя к уменьшению содержания факторов V, VIII, фибриногена и плазминогена. Эндотелиальные клетки стимулируются тромбином и выделяют ТАП, расщепляющий плазминоген до плазмина. Активированный плазмин превращает фибриноген в фибрин и продукты деградации фибриногена, такие как D-димеры, действующие как антикоагулянты, подавляя агрегацию тромбоцитов и взаимодействуя со свертывающей системой крови. Избыточный фибринолиз и активация факторов свертывания крови могут привести к ДВС.

Основные причины коагулопатии, вызванной искусственным кровообращением, - это активация, дисфункция и разрушение тромбоцитов. Структурное повреждение тромбоцитов и эритроцитов может возникнуть в результате действия сил сдвига и турбулентности потока в аппарате искусственного кровообращения, контуре кровообращения и насосе. Гемодилюция, адгезия, агрегация, высвобождение и разрушение тромбоцитов приводят к уменьшению их числа на 30-50%. Активация медиаторов воспаления, включая систему комплемента, может вызвать секвестрацию или разрушение тромбоцитов и их дисфункцию. Активация системы комплемента также приводит к повреждению поверхности эритроцитов и тромбоцитов, что нарушает процесс образования сгустка. После начала искусственного кровообращения вьщеляющийся тромбин активирует тромбоциты, вызывает дегрануляцию и приводит к их слипанию с фибриногеном, сцепленным с поверхностью. Микроэмболы, образующиеся во время экстракорпорального кровообращения, способствуют потреблению тромбоцитов.

Возврат в системную циркуляцию крови, собранной из операционной раны после воздействия на нее воздуха, тромбопластина, частиц жира и костей, может привести к дальнейшему прогрессированию нарушений гемостаза.

13. Каким образом гепарин и, особенно, его отмена могут привести к послеоперационному кровотечению?

Эффекты гепарина и протамина следует тщательно контролировать во время операции, так как предоперационное введение этих препаратов может изменить интраоперационную реактивность. Гипотермия при искусственном кровообращении может замедлить последующую элиминацию гепарина.

При прекращении действия гепарина после отключения экстракорпорального кровообращения дополнительное введение протамина может помочь предотвратить рикошетный синдром. Восстановление физиологического действия гепарина отмечается в результате высвобождения гепарина, связанного с белками, в кровоток после элиминации комплексов протамин-гепарин. Рикошетный эффект гепарина может развиться из-за введения небольших его количеств с кровью, забранной с операционного поля и из резервуара аппарата искусственного кровообращения. В результате свободный гепарин может связываться с антитромбином П1 и остаточная антикоагулянтная активность может отмечаться на протяжении 6 ч после операции, несмотря на кажущуюся нейтрализацию протамином в процессе вмешательства. Однако значительное увеличение дозы протамина способствует развитию противосвертывающего действия. На 100 ЕД гепарина рекомендуется вводить около 1 мг протамина. Другим возможным подходом является введение начальной дозы протамина с последующим использованием препарата в течение как минимум 6 ч после операции, чтобы погасить действие любых новых порций гепарина.

14. Каким образом можно предотвратить послеоперационное кровотечение?

Простой способ профилактики послеоперационного кровотечения - тщательная коррекция гипертензии (поддержание систолического АД на уровне 100-125 мм ртст), особенно у пациентов с протезированием восходящей части аорты или ушиванием дефекта межжелудочковой перегородки.

В качестве средств эффективной интраоперационной профилактики послеоперационного кровотечения исследовалось несколько препаратов. Некоторые из них будут кратко упомянуты здесь. Имеются убедительные доказательства эффективности антифибринолитичес-кой терапии, включая апротинин и транексамовую кислоту, в условиях плановой хирургии у взрослых (см. табл. с. 254).

Апротинин является ингибитором сериновых протеиназ. Вырабатываемый из легких крупного рогатого скота, он предотвращает фибринолиз за счет образования ферментных комплексов, дезактивирующих человеческий трипсин, плазмин, калликреин плазмы и тканей. В настоящее время апротинин используется у пациентов перед повторными операциями, при высоком риске кровотечения и при невозможности выполнения переливания крови. Этот препарат снижает интраоперационную потерю крови, количество крови, выделяющейся в послеоперационном периоде по дренажным трубкам, и потребность в переливании крови. Для исключения аллергических реакций рекомендуется предварительное подкожное введение малых количеств лекарства. Апротинин может вызывать ложное повышение времени образования кровяного сгустка, особенно если для контроля гепаринотерапии используют целитовый активатор; таким образом, размах значений времени образования сгустка должен быть больше 700-1000 с.

Транексамовая кислота и менее активная эпсилон-аминокапроновая кислота - это синтетические производные аминокислоты лизина, ингибирующие фибринолиз за счет обратимого связывания с плазминогеном и блокады связывания фибрина. В общем, использование тра-нексамовой кислоты может быть оправдано при невысоком риске кровотечений, так как ее эффективность в этом случае аналогична таковой апротинина, а стоимость гораздо ниже (например, при кардиохирургическом вмешательстве стоимость самой большой дозы препарата

Данные доказательной медицины и дозирование антифибринолитических препаратов по результатам систематических обзоров

ПРЕПАРАТ И ДОЗА

ПРЕИМУЩЕСТВА И ОТНОСИТЕЛЬНЫЙ РИСК

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ОТНОСИТЕЛЬНЫЙ РИСК

Апротинин

Полная схема Хаммерсмита: начальная доза для в/в введения: 2 млн ЕИК за 20-30 мин + 2 млн ЕИК добавить в систему кровообращения + постоянное введение 500 ООО ЕИК/ч во время операции

Транексамовая кислота

Внутривенная начальная доза 2,5-100 мг/кг в течение 30 минут + постоянное введение 0,25-0,4 мгДкг • ч)

DDAVP

Внутривенно 0,3 мкг/кг

Потребность в переливании крови:

0,70 (95% ДИ, 0,64-0,76) Потребность в повторных операциях

из-за кровотечения: 0,40 (95% ДИ,

0,25-0,66)

Потребность в переливании крови: 0,66 (95% ДИ, 0,54-0,810)

Общий объем кровопотери: 0,66 (95%

ДИ, 0,56-0,77) Нет отличий в частоте необходимых

переливаний крови

Тромбоэмболии: 0,64 (95%

ДИ, 0,31-1,31) Почечная недостаточность:

1,19 (95% ДИ, 0,79-1,79)

Нет данных об увеличении риска тромбоэмболии

ДИ - доверительный интервал; ЕИК - единица инактивации калликреина.

составляет около 235 долл. США). Для процедур, сопряженных с большим риском, несмотря на большую стоимость, рекомендовано использование апротинина (стоимость полной его дозировки для кардиохирургического вмешательства примерно 1316 долл. США). Наибольшая выгода от применения антифибринолитиков наблюдается при лечении ими пациентов группы высокого риска геморрагических осложнений. В нее входят больные, получавшие непосредственно перед операцией антиагрегантную или тромболитическую терапию, а также подвергающиеся повторному оперативному вмешательству или операции на аорте. Группу вмешательств низкого риска составляют такие операции, как аортокоронарное шунтирование.

Десмопрессин (DDAVP) обеспечивает некоторое уменьшение объема кровопотери по сравнению с плацебо только у взрослых кардиохирургических пациентов с объемом кровопотери более 1 л при наличии нарушений свертывания крови. DDAVP является аналогом вазопрессина и увеличивает уровни фактора VIII и фактора Виллебранда в 2-4 раза по сравнению с исходными.

15. Каким образом следует лечить массивное послеоперационное кровотечение? Какие опасности сопряжены с проведением этой терапии?

Приблизительно в 10-20% случаев для обеспечения адекватного гемостаза после операций с искусственным кровообращением требуется переливание больших количеств препаратов крови. Чаще всего при отсутствии осложнений требуется перелить 1-3 порции эритроцитной массы, при развитии осложнений, включая операции замены клапанов или повторные операции, может потребоваться 3-5 стандартных единиц.

При обследовании пациента с послеоперационным осложнением и подозреваемой коагу-лопатией следует получить полную коагулограмму (см. вопрос 3). На основании результатов этих тестов можно выявить первичное нарушение гемостаза - избыточный фибринолиз, снижение количества или недостаточная активность тромбоцитов, нарушение внутреннего или внешнего путей активации. В зависимости от этих результатов пациенту может потребоваться переливание тромбоцитарной массы, свежезамороженной плазмы крови, введение антифибринолитиков или криопреципитата.

Антифибринолитические препараты, такие как аминокапроновая кислота, транекса-миновая кислота или апротинин, могут помочь остановить кровотечение у пациентов с из-